因地势比较高，夏季多雨凉爽，冬季干燥偏冷，无严寒，是一座气候宜人、林木苍翠、风光秀丽的城市。

1554年1月25日耶稣会传教士何塞·安切塔（José de Anchieta）和 Manuel da Nóbrega 发现了巴西东南面的一个小村，皮拉蒂宁卡村（aldeia de Piratininga）。在这里Manuel da Nóbrega与他的随行者们建立了圣保罗经院（Colégio de São Paulo de Piratininga），致力于改变当地人的信仰，使他们成为天主教的信徒。这个坐落于马尔山（Serra do Mar）悬崖与铁特河（Rio Tietê）旁，俯视着桑托斯（Santos）港的新殖民地， 渐渐地成为了东南海岸通往西方的天然入口，并最终演变成为了圣保罗州。

1711年圣保罗正式立市。19世纪期间，圣保罗依靠桑托斯港出口咖啡，并获得了经济的繁荣发展。1881年之后，圣保罗迎来了一股移民潮，这些移民从意大利、日本等各个国家来到新开垦的咖啡农场。20世纪初，国际咖啡价格由于各种因素而暴跌，咖啡贸易开始变得廉价。这促使本地的企业家开始投身于圣保罗的工业发展，而工业的发展让圣保罗又迎来了新的一批移民。

另外一件重要的历史事件是圣保罗大学法学院的创立，它与累西腓法学院并列为巴西最早的学术机构。面对巴西帝国建立之初日益增长的对法律与政治人才的需求，该学院在1828年成立。起初它被安置在一所修道院里面，随着越来越多富裕的巴西人到欧洲选修法律课程，时任巴西帝国皇帝佩德罗一世（Dom Pedro I）决定将其发展成国家法学院。从此它开始接收从全国各地到来的学生，他们为圣保罗清新自由的生活方式增添了一笔光彩，成为圣保罗城市文化的重要组成部分。